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上海交大在垂体泌乳素腺瘤药物治疗机制研究

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来源: 作者: 2019-05-16 19:07:47

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在国家自然科学基金项目(项目编号:,,)等资助下,上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科吴哲褒教授与美国麻省总医院神经内分泌研究室张迅副教授合作,在垂体泌乳素腺瘤药物医治机制研究方面获得重要进展。该研究成果前后以“Activation of DRD5 (Dopamine Receptor D5) Inhibits Tumor Growth by Autophagic Cell Death”(激活多巴胺5型受体通过自噬性细胞死亡抑制肿瘤生长)和“Pituitary Tumor Suppression by Combination of Cabergoline and Chloroquine”(氯喹和卡麦角林合用抑制垂体瘤)为题,于2017年8月3日和2017年10月1日在Autophagy(《自噬》)及Journal of Clinical Endocrinology Metabolism(《临床内分泌与代谢杂志》)上发表。

多巴胺受体激动剂是垂体泌乳素腺瘤的一线医治选择,包括卡麦角林、溴隐亭等。75%-90%的患者对药物治疗敏感,10%-25%的病例则会出现耐药。以往机制研究认为卡麦角林通过激动多巴胺2型受体(DRD2)引诱细胞产生凋亡,肿瘤细胞表面D2R的表达量决定药物治疗的效果。该团队的研究发现,卡麦角林通过激活多巴胺5型受体(DRD5),抑制超氧化物歧化酶(SOD1)引诱活性氧簇(ROS)产生,从而抑制AKT-mTOR信号通路以及下游p-EIF4EBP1,引诱自噬产生;但同时,卡麦角林抑制溶酶体功能,使得pH值更酸,致使溶酶体不能正常工作,阻滞了自噬潮,终究导致自四柱神煞以日柱天干为主见年、月、日、时地支神煞大全
噬性依赖的细胞死亡。课题组进一步研究发现,DRD5激动剂SKF83959能够抑制垂体瘤原代肿瘤细胞的生长,且抑制效率与DRD5的表达量相干。课题组还发现DRD5在恶性肿瘤中存在广泛表达,其激动剂对胶质瘤、肠癌和胃癌细胞存在普遍的肿瘤抑制效果。该研究拓宽DRD5激动剂的应用范围。

基于对卡麦角林药物作用机制的全新发现,课题组设想自噬抑制剂是不是协同卡麦角林的医治效果。氯喹作为自噬溶酶体降解抑制剂,已广泛参与众多化疗药物的临床试验,证明其化疗增敏效果。该课题进一步的研究表明氯喹协助卡麦角林阻滞自噬潮,激活p62/caspase 8/LC3-II复合体引诱细胞凋亡。氯喹与卡麦角林适用能降低卡麦角林有效治疗剂量,且能逆转耐药。二者适用对恶性肿瘤,如胃癌、肝癌、直肠癌等,也有普遍的抑制作用。

该研究刷新对卡麦角林药物作用机制的认识,DRD5有望成为新的治疗靶点。氯喹与卡麦角林适用有望逆转耐药的泌乳素瘤,解决困惑已久的临床难题。

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>图. a)卡麦角林和SKF83959激动多巴胺5型受体,通过抑制AKT/mTOR通路,增进自噬产生;b) 卡麦角林和SKF83959改变溶酶体pH值,致使溶酶体降解功能障碍,细胞死亡。

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